2019年新修订《药品管理法》(后文简称《药品管理法》)全面实施药品上市许可持有人制度，《药品管理法》增设专章一第三章药品上市许可持有人(Marketing Authorization Holder,
MAH),对持有人的资格、权利、义务与责任进行了集中式的概括，体现出药品上市许可持有人制度的重要性。区别于过去药品上市许可与生产许可“捆绑”的管理制度，药品上市许可持有人制度下科研机构、药品生产企业均可持有品种，同时持有人可自行生产、销售、储存或运输药品，也可委托生产、销售、储存或运输药品。药品上市许可可以自由转让。同时，《药品管理法》中规定明确了持有人的责任，要求持有人对药品的安全性、有效性、质量可控性负责，同时需要承担药品全生命周期的管理责任。
现阶段我国MAH制度正处于执行的初级阶段，实施中存在一些具有中国“特色”变通的做法。譬如委托生产的持有人需要取得《药品生产许可证》,实行生产放行和上市放行双放行管理，要求监管部门加强行政指导、持有人内部公司间制定质量协议和委托协议，以国界划分持有人的类型、目前探索有条件的分段生产等。随着MAH制度的有序推行、医药产业的持续发展，实践中部分问题也逐步显现，譬如集团化管理问题，跨境持有与生产问题，分段生产问题，跨省协同监管问题等。
为此，本课题立足于《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》等法律法规，梳理国家与地方相关政策文件，对集团化管理、跨境持有与生产管理、生物制品分段生产及跨省协同监管的现状、面临的困难、挑战等进行深入的研究。在结合我国医药产业及监管实际情况、国际经验的基础上，提出针对性完善建议及试点实施路径，以期进一步推动MAH制度的推行，发挥MAH制度在优化资源配置、提升药品质量、落实主体责任等方面的作用。
(二)研究内容概述
1.集团化管理模式的问题。集团化管理是集团成员企业在研发、采购、制造、销售、管理等环节紧密联系在一起，协同运作的方式。企业通过集团化管理，可以实现资源共享，节约成本与费用，提升专业化运作能力、综合竞争实力。我国国内制药企业大多处于集团化运作发展过程中，目前正逐步建立统一的质量管理体系，对下属子公司进行统一管理。相对国内制药企业，跨国制药企业集团化管理模式更为成熟。其核心特点为：集团各子公司依托全球统一的质量管
理体系、依据统一的产品工艺流程和标准进行生产运作；集团内各子公司依托集团公司的共享职能部门，如药物警戒部门、质量审计部门、供应链管理部门等，从事质量管理活动，进而提升质量管理水平，保障全球产品和质量的一致性。
作为企业集团化管理的典型代表，跨国公司大都由多个关联公司组成，生产场地位于全球多个国家(地区),MAH也根据各个国家要求由集团内关联公司担任。在委托生产方式上，可能采用集团内委托生产，也可能采用集团外委托生产。在MAH活动管理中，比如放行方面，往往执行企业内部质量管理规程，由工厂质量受权人直接放行，或者由第三方质量审计部门进行放行，责任仍然由MAH承担。这些实践操作与我国MAH制度下，要求MAH进行上市放行、生产企业进行生产放行；要求委托方与受托方签订质量协议、委托协议的做法存在一定的不同，但其实质上能够确保MAH履行三大责任。
目前，我国并没有针对集团化管理模式进行专门规定，仅《药物警戒质量管理规范》提及集团化管理内容。集团化管理模式本质上是企业发展到一定阶段实现专业化、规范化、集约化发展的体现，是企业良性发展的必然趋势，有利于优化资源配置，提升管理效率。跨国集团及国内成熟集团对各关联公司一体化的管理模式，确保持有人履行《药品管理法》中规定的主体责任。该模式本着契约精神，通过质量协议、SOP,授权等相应文件约定角色和相应责任。为此建议短期内，我国通过发布规范性文件或指南，明确集团公司活动事项管理的相关规定，包括集团公司可以通过授权书等法律文件将持有人的全部或部分活动指派给集团内其他关联公司，但应当在集团层面以文件形式确定各方职责分工与工作机制，并由持有人承担相关责任。在集团公司统一质量管理体系下，在放行管理方面，探索允许MAH在集团内指定质量受权人员进行产品审核及上市放行，责任仍然由MAH承担。同时，对于尚无统一质量管理体系的松散型集团公司，应当强调落实持有人的责任，也可以探索由集团公司对子公司承担民事上的连带赔偿责任。长期而言，应当将集团化管理上升至规章、法规层面，如在《药品管理法实施条例》或者《药品生产质量管理规范》中明确集团管理相关内容，允许集团公司通过法律文件将持有人的全部或部分活动在集团内进行授权，同时强调持有人担责，鼓励企业走集团化发展道路，通过规范化、自律化发展，不断提高企业竞争实力。
2.跨境持有和生产问题。依据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法(试行)》的相关规定，目前法律法规没有禁止跨境持有和生产，但实践中没有相应的申报路径。在全球制药产业链一体化的推动下，国内外企业对跨境持有和生产通道的打通需求日益凸显。企业希望充分利用全球资源优势，布局研发、生产活动，增强企业的核心竞争力。
目前跨境持有和生产通道没有打通在实践中也带来了一系列问题。譬如，首先，对于许可引进型的本土企业，由于产品生产场地在境外，尽管其获得品种在中国地区的上市和销售的权益，其也无法成为企业的持有人。而在许可协议约束下，被许可方需承担药品全生命周期的管理责任，由此造成责任义务不对等的情况；其次，对于布局海外研发中心本土企业，由于生产场地在境外，虽然是产品研发数据和专利的实际所有人，却难以在国内成为自己研发产品的持有人；对于全球化运作的跨国制药企业，境内的子公司无法作为中国境内持有人，只能做代理人，负责药品上市后管理，但代理人(当无《药品经营许可证》)能否销售代理的品种尚无明确规定，也可能存在责权不匹配情况。
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