前言：下一个自免领域的blockbuster的潜在分子在于理解现有疗法下自免领域亟待解决的未满足需求是什么
系列报告二，我们对目前新兴的分子形式PPOTAC进行探讨。报告主要从以下角度出发：1)PROTAC在免疫中的机J优势；2)在疾病领域中解决的切实需求是什么?3)行业的格局和门槛，更应关注哪些资产?
PROTAC具备极好的机制优势，但是客观而言发展仍处早期，肿瘤依旧为主导疗法。
PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)的作用机制是通过一种双功能小分子，把需要降解的目标蛋白与细抱内的E3泛素连接酶拉近，进而利用泛素-蛋白酶体系统(UPS)将目标蛋白标记并降解，理论上具备靶向“不可成药”蛋白、克肠耐药性问题、高选择性与低剂量等差异化优势。当前约80%的临床PROTAC针对癌症。我们认为PROTAC整体行业的技术相对而言处于早期的阶段，在于目前进展最快的分子结构设计普遍以商业化效率为先(如ARV-471),意味着本身存在的迭代空间大，这也可以部分解释其在最终3期中疗效不尽如人意.
自免PROTAC有别于肿瘤市场之处在于其打开口服疗法市场的潜力.
肿瘤领域靶点开发明晰同时意味着竞争更为激烈，而自免的口服药物市场目前仍处于偏蓝海，尤其系皮肤科药物市场口服分子具备爆发潜力。参考Nature Reviews,2023年银屑病整体市场为270亿美金，其中口服药物为25亿美金，仅占9%,参考武田对于美国银屑病市场的估计，在2034年左右，口服药物有望提升至33%的市占率。而PROTAC具备能解决供需错配的核心矛盾的潜力——biologicals-like的疗效和安全性。技术门槛+执行效率系当下需考量的关键要素.
技术门槛：我们认为要有效发挥PROTAC最大的优势需基于经过充分临床和遗传验证的通路，且聚焦在任何其他技术都未能完全成药或根本无法成药的靶点。而为难以成药的蛋白质寻找配体，需要业界顶尖的能力。我们认为行业目前并没有出现“百花齐放”的繁荣场面很大程度归因于拥有顶尖开发能力的公司仍属少数。执行效率：受限于技术，靶点的选择少导致早期竞争激烈，因此企业的临床开发的执行效率将会发挥重大作用。相关标的：百济神州、恒瑞医药、海思科、石药集团、先声药业。
风险提示：研发失败风险、行业竞争加剧风险、地缘政治风险、政策变动风险
核心优势（对比传统小分子抑制剂）
降解而非抑制POI：可阻断蛋白所有功能（如支架作用），模拟基因截除，且起效更快（减少细胞代偿）：
事件驱动药理学：无菌化学计量结合，如靶向BET蛋白的PROTAC与VHL亲和力为603nM，却能以10-30nM的DC50降解Brd4:
轮向“不可成药”靶点且配体可结合非活性位点（如EGFRL858R降解列CFT8919结合变位点，选择性降解变体）：
高选择性：用三元复合物协同作用，仅降解目标蛋白。
关键挑战
分子复杂性：尺寸大于传统小分子，影响合成与药代；
Hook效应：高浓度时PROTAC优先形成POI-PROTAC或E3-PROTAC二元复合物，抑制三元复合物形成（如右下图高浓度降解效率下降）：
雾精准设计连接子：维持两配体同时结合坐标。
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