细胞治疗产品生产检查指南
一、目的
为指导检查员对细胞治疗产品生产现场检查，依据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》及附录，参考《细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)》,结合现阶段我国细胞治疗产品生产质量管理实际制定本指南。检查员可参照本指南的要求，对企业的生产质量管理进行检查，结合现场实际情况基于风险综合评价其生产质量管理情况。
细胞治疗产品科学技术的发展迅速，本检查指南基于现有法律法规、科学知识和实践经验编写。随着技术的发展、认知的深入和经验的积累，后续视情况进一步修订和完善。
二、适用范围
本指南所述的细胞治疗产品是指按药品批准上市的经过适当的体外操作(如分离、培养、扩增、基因修饰等)而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品；不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
本指南涉及细胞治疗产品的生产现场检查，包括从供者材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、贮存和运输的全过程，也包括直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予细胞特定功能的材料的生产、检验和放行等过程。
三、法规依据
1.《中华人民共和国药品管理法》
2.《中华人民共和国生物安全法》
3.《病原微生物实验室生物安全管理条例》
4.《药品生产监督管理办法》
5.《药品注册管理办法》
6.《中华人民共和国药典》
7.《药品生产质量管理规范(2010版)》及附录
8.《药品检查管理办法(试行)》9.《药品记录与数据管理要求(试行)》
10.《细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)》
11.《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》(2023年第132号)
12.《国家药监局综合司关于印发药品上市许可持有人委托生产现场检查指南的通知》(药监综药管〔2023〕81号)
13.《实验室生物安全通用要求》(GB 19489)
14.《生物安全实验室建筑技术规范》(GB 50346)
15.药品监督管理部门核准的制造及检定规程
四、检查要点
(一)总体要求
1.细胞治疗产品供者材料来源于人体，具有天然的个体差异性，其来源、类型、用途、性质、功能、生物学活性、可能携带的传染病病原体等特征，都有可能对产品质量与生产工艺造成影响。鉴于细胞治疗产品特殊性，检查员应基于产品知识、运用质量风险管理的方法，结合产品的设计、工艺复杂程度、生产操作方式、厂房设施设备的布局与配置等，以系统的思维开展检查。
2.细胞治疗产品不能终端除菌和除病毒，外源因子污染风险高，生产过程中使用的材料和加工条件为特定细胞和微生物的生长提供条件，生产过程需要精心设计和控制，以免进一步增加产品的可变性，因此检查时应特别关注无菌生产过程、安全性指标的监测，应重点检查企业基于充分的风险评估，采取与已识别风险相适应的控制措施及有效性评价，如隔离或专用特定操作区域、适当的清洁消毒程序、使用密闭系统、使用一次性系统等。细胞治疗产品上市许可持有人应制定污染控制策略，并随着企业工艺、厂房等变更持续更新。
3.基于细胞的产品，生物材料引入的可变性在生产过程或者过程控制中无法消除，因此检查时应特别关注企业对生物材料的有效控制、稳定的生产过程和过程控制。
4.细胞治疗产品的供者材料(如血液、组织等)与产品，对贮存与运输温度和时限要求严格，稳定性易受影响。应在供者材料运输、接收及产品生产、贮存、运输全过程中监控供者材料、产品或生产环境的温度及操作时限，确保在规定的温度和时限内完成相应的操作。
5.细胞治疗产品的生物材料主要来源于人体组织、细胞、血液等，应特别关注病原微生物感染筛查，尤其对于同种异体供者。但由于当前认知的有限，也可能存在未知的、未能检测出的病原微生物等，检查时应注意对人员、产品和环境的防护。
6.细胞治疗产品应严格避免不同供者材料发生混淆、差错，确保供者材料或细胞产品与患者之间的匹配性。因此，应重点关注自供者材料采集到产品使用全过程的正确标识系统与可追溯体系。该系统宜采用经验证的计算机化系统，以实现对产品从供者到患者或从患者到供者的双向追溯。
7.上市许可持有人与所有相关方(如：细胞治疗产品生产企业、生物材料供应方、储运服务方、委托检验方、医疗机构等)之间应签订协议，检查时应关注协议规定的责任和技术要求等。
(二)质量管理
细胞治疗产品上市许可持有人与药品生产企业应在《药品生产质量管理规范》以及相关附录要求基础上，建立与细胞治疗产品特点和生产模式相适应的质量管理系统。检查时应重点关注细胞治疗产品上市许可持有人和药品生产企业已经建立的质量管理系统程序执行的有效性，尤其是细胞治疗产品特有风险在质量管理系统中的管控程序及措施执行的有效性，确保药品生产企业能持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的产品。
1.风险管理
基于细胞治疗产品的特异性和多样性，检查时应重点关注企业是否参照ICH Q9(R1)《质量风险管理》建立风险管理流程文件并执行。企业应在生产质量管理中应用质量风险管理原则，包括污染控制策略、变更、偏差、验证、共线生产、工艺参数评价、不良反应调查、投诉、召回和产品质量回顾等，风险评估工具的选择应合适，风险评分应客观合理，质量控制措施应能有效降低相应风险。检查时应重点关注企业在运用基于风险评估结果制定管理策略时，不应改变对法规中明确规定的条款的执行。
本文来自知之小站
PDF报告已分享至知识星球，微信扫码加入立享3万+精选资料，年更新1万+精选报告
（星球内含更多专属精选报告.其它事宜可联系zzxz_88@163.com）
