AAV载体以其安全性高、组织靶向性好、外源基因持续稳定表达、免疫原性低等优势成为了基因治疗领域的热门载体之一。近年来，AAV基因疗法在罕见病领域展现出良好应用前景，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、血友病、脊髓性肌萎缩症、额颞叶痴呆、糖原贮积症、亨廷顿舞蹈病等多种适应症在临床上均取得了一定进展。
作为基因治疗领域研究热点，目前AAV基因疗法领域已吸引了一大批药企入局，包括Spark、Regenxbio、uniQure、BioMarin、信致医药、至善唯新等。本调研报告除了针对已上市的AAV基因治疗药物的专利汇总分析外，也对目前统计分析的AAV治疗领域的Top3靶点
(F9、F8、GBA1)的重点专利进行整理分析，特别是该靶点头部药企药物的专利布局。
近年来，腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)作为
基因疗法中重要的药物递送系统一直被广泛关注。AAV是一种单链DNA病毒，它由蛋白衣壳(capside)和长度为4.7kb的单链DNA基因组构成。蛋白衣壳由三个亚基组成，分别为VP1,VP2,
和VP3。单链DNA基因组包含Rep(Replication)、Cap(Capsid)和aap(Assembly-activating protein)基因，其中，Rep基因编码病毒基因组复制和包装所需的四种蛋白质。(Rep78、Rep68、Rep52和Rep40);Cap表达产生病毒衣壳蛋白(VP;
VP1NP2NP3),它们形成外衣壳保护病毒基因组，并积极参与细胞结合；aap用于提供支架功能，在不同AAV血清型中重要程度不同，如在AAV2衣壳组装中至关重要，但在AAV4、AAV5和AAV11中是非必需的。在AAV基因组两端还有两个“T”型的末端反向重复序列(inverted terminal repeat,ITR),这两个ITRs是病毒DNA复制的起点和触发病毒包装的信号。
而作为基因疗法载体的重组腺相关病毒(rAAV),一方面保留了蛋白衣壳，另一方面在基因组上，删除了编码病毒蛋白的全部基因，仅保留了指导基因组复制和病毒载体组装的ITRS。rAAV在体内作用机制如图1.1[2]所示，rAAV被宿主的糖基化细胞表面受体识别，经过细胞内吞、细胞质运输到细胞核附近，通过核内体逃逸，rAAV脱壳后其基因组进入细胞核，核内转化成双链后进行转录翻译。载体基因组可能以环状游离基因组、或整合入宿主基因组中两种方式存在于细胞核内。rAAV基因可以设计成两种形式，一种单链AAV(ssAAV),需在细胞核内先经过复制转化成双链才能
进行转录，另一种自互补AAV(SCAAV),自身可以互补形成双链，可立即进行转录。
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图1.1 rAAV体内作用机制2]
AAV载体之所以能成为基因治疗领域应用的理想载体，主要原因在于其具有安全性高、免疫原性低、可长期稳定地表达外源基因、较强的靶向性等优势。而AAV载体主要的缺点就在于包装能
力比较有限(4.7kb),但这对于大多数应用来说已足够，提高外源基因包装能力也成为了研发攻克点之一。
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目前，AAV基因治疗已有三个上市药物，分别为Glybera°
(撤市，详见2.1.1)、Zolgensma°和Luxturna°,进入临床试验的有数百个AAV药物。根据clinical trials临床试验申报情况统计，过半数的申报处于临床二期之前，近20%的申报处于临床2-3期，
参考图1.2(上)。目前应用于临床的AAV血清型有数十种，包括
AAV2、AAV9、AAV8、AAV5、AAV1、AAVrh10、AAV2/8、AAV2/6、
AAVrh74、AAV2/5、AAV2.7m8、AAVLK03、AAVHSC15、AAV5.2、
AAV2.5、AAVLP、AAVhu37、AAV6、AAVS3,其中AAV2、AAV9、
AAV8、AAV5、AAV1、AAVrh10应用频率较高，参考图1.2(下)。临床适应症涵盖了血液、脑部、肝脏、眼睛、心脏、骨/关节、肌肉等不同器官组织的疾病，多集中在眼睛、肝脏、脑部、肌肉相关器官疾病。
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