摘要
核心观点
■小核酸药物通过RNA层面调控打开传统药物难以触达的靶点空间，已完成从技术验证到商业兑现的
跨越。2025年主要ASO、siRNA上市药物销售额分别约31亿美元、42亿美元。
■机制差异塑造了两条发展路径。ASO为单链结构，可通过鞘内给药/Gymnosis机制实现裸ASO进入目
标组织细胞，率先突破CNS、肌肉等领域，疗效提升依赖于化学修饰对分子稳定性与亲和力的优化；siRNA为双链形式，结构相对稳定但分子量较大且带强负电荷，需要依托载体实现有效递送；RISC介导的催化切割赋予更强沉默效率，GalNAc技术成熟后，siRNA在肝靶向实现弯道超越。
■化学修饰历经四代迭代，与递送平台(Naked ASO/LNP/偶联)协同演进，持续提高稳定性、靶向性、
安全性与给药便利性，推动小核酸药物应用从罕见病延伸至心血管代谢等慢病治疗场景。GapmerASO毒性管控、siRNA ESC+种子区脱靶改善、REVERSIR解毒剂等创新，进一步夯实长期用药基础。
■当前肝靶向技术趋于完善，CNS、肌肉、脂肪、肺部、心脏、肾脏等肝外组织/器官递送是下一阶段
行业技术分水岭，未来小核酸企业价值判断将围绕平台能力、慢病拓展与肝外扩张。
小核酸实现治疗范式的迁移，将干预节点由蛋白水平转向基因层面
在传统药物研发范式中，治疗的核心是干预蛋白功能。无论是小分子抑制剂，还是单抗药物，靶点都位于蛋白层面。然而，大量疾病的根源并非蛋白功能异常，而是基因表达本身的失调。
核酸药物能够从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足，主要分为小核酸药物和mRNA两大类。
小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，主要作用于pre-mRNA或mRNA，通过碱基配对机制干预基因表达，实现疾病治疗目的。
小核酸重构不可成药靶点边界
与小分子药物或抗体药物相比，小核酸药物具有候选靶点丰富、适应症分布广泛、研发周期短和临床疗效持久等优点。
小核酸药物作用于蛋白质合成上游，这意味着理论上可应用于任何治疗靶点，能够克服靶向蛋白质药物的成药靶点少的问题（人类基因组中只有1.5%可编码蛋白质，其中80%为传统药物不可成药的靶点）。一旦开发出针对特定细胞类型或组织的递送方式，该细胞/组织中所有致病基因都极有可能成为靶点。
·知道靶基因的碱基序列，设计与之结合的核酸药物相对容易，一旦化学修饰和递送方式得到优化，针对新靶点设计和生产先导化合物就相对简单。这意味着，从靶点识别到动物模型中的临床前概念验证，再到先导化合物准备就绪并进入临床试验，整个过程可显著缩短。
低频给药，并且化学修饰技术的发展进一步提升疗效的持久性，有助于减轻医疗负担，提升患者依从性。
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