中金-医药生物行业主题研究:核酸药物,时代已至.pdf

近年核酸药物领域引发了较多关注。近年,核酸药物获批上市的速度呈加速趋势, 多款有潜力成为重磅药物的核酸药物公布了临床数据,覆盖了心脏与代谢性疾 病、肝脏疾病以及多种罕见病等领域,因此核酸药物引发了较多的关注,近年核 酸药物领域的并购、产品引进交易在活跃进行。
核酸药物拥有明显优势。传统的小分子化药和抗体药物多是通过与靶点蛋白结合 发挥作用,但是二者的研发受到靶点蛋白可成药性(druggable)的限制,据 Nature 报道,人类基因组编码的~20,000 种蛋白质中,仅有 3,000 种是可成药的,且目 前只有 700 种有相应的药物研发出来;而且抗体药物通常只能针对细胞膜和细胞 外蛋白发挥作用。而核酸类药物是通过与蛋白质表达相关的基因进行调节,对细 胞内外和细胞膜蛋白均可发挥调节作用,而且多数核酸类药物的作用基础是碱基 互补配对原则,只需知道靶基因的碱基序列,核酸药物的序列设计就较为容易。
核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。核酸药物的研 发经历了较长的历程,其不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难 等缺陷曾限制了核酸药物的发展,但关键技术的突破对改善上述缺陷发挥了重要 的作用,包括化学修饰、递送系统等。目前全球已有 13 款核酸药物获批,2 种 mRNA 疫苗获得 FDA 的 EUA,众多核酸药物在临床试验中,我们预计随着技术的 不断改进,核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。
多种核酸药物技术路线齐驱并进。核酸药物的研发也分为多种技术路线,包括 ASO、siRNA、Aptamer、miRNA、mRNA、saRNA、sgRNA、U1 snRNA 等。1)ASO 是单链结构,经过化学修饰可以有效改善其稳定性、免疫原性、半衰期等性质, 且其呈两性分子(亲水和亲脂),对递送系统的依赖程度相对较低,可以以裸露 核酸的方式进行给药,目前已经获批的 13 款核酸药物中有 7 款均为 ASO 类药物。
2)siRNA 是目前核酸药物的研究热点之一,其通过 RISC 诱导基因沉默的发生, 递送系统技术的发展较大的促进了 siRNA 药物的发展,目前已经 4 款 siRNA 药物 获批,多款有望成为重磅药物的 siRNA 药物已经公布临床数据。3)mRNA 疫苗 的研发受到 COVID-19 影响在近期受到了较多关注,并取得了较大的进展,2 款 mRNA 疫苗已经获得 FDA 的 EUA,同时,基于 mRNA 路线的蛋白替代疗法也在探 索之中。此外,Aptamer、miRNA、saRNA、sgRNA、U1 snRNA 等类别的核酸药物 的研发均在较快的进行中。

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